动脉硬化学湖南省重点实验室自组建以来，紧紧围绕实验室建设目标，凝练科学问题，组建研究团队，展开集体协同攻关，致力于动脉硬化性疾病及相关疾病发病机制及防治研究，同时紧跟本领域国际研究前沿，拓展研究内容，取得了较好的成绩，是目前国内动脉硬化研究领域的重要基地之一。作为国内动脉硬化研究领域唯一的国家级学会-中国病理生理学会动脉粥样硬化专业委员会和国际动脉粥样硬化学会中国分会挂靠单位，本实验室在动脉硬化研究领域的成就得到了国内同行实验室的广泛认可。近几年来的主要研究工作总结如下：
1.动脉粥样硬化发病机制及防治研究
近年来，实验室一直致力于深化行动脉粥样硬化病因发病学与防治基础研究，主编了英文专著1部：《Advances in atherosclerosis research》（杨永宗主编，2013，Research Signpost出版社），中文专著2部：《ATP结合盒转运体基础与临床》（唐朝克，姜志胜主编，2011，科学出版社）和《血管内皮细胞基础与临床》（陈临溪，秦旭平，黄秋林主编，2012，人民军医出版社），逐步确立了本研究方向在国内的领先地位。
（1） ABCA1在动脉粥样硬化中的作用与发病机制研究
在动脉粥样硬化(As)发病及防治中，泡沫细胞内胆固醇转运是最关键的环节之一，促进泡沫细胞胆固醇流出可以阻碍As的发生发展，而ABCA1是介导胆固醇转运的重要物质。本研究以ABCA1为靶点，系统探讨了ABCA1在As发生发展中的作用及其调节机制，筛选ABCA1激动剂或作用于ABCA1上游的调节因子，为探讨As发病机制提供了重要的实验依据，对于寻找影响机体血浆HDL水平、促进胆固醇逆向转运、减少泡沫细胞形成及斑块稳定性等方面具有重要的学术意义，同时对于临床防治急性冠脉综合征，寻找干预急性冠脉事件的靶点具有重要指导意义。
本研究发现：①采用血管内膜损伤法和高脂高胆固醇饲料喂养贵州小香猪，可建立As动物模型，As小型猪肝、主动脉和小肠组织ABCA1表达上调；②高脂高蔗糖饲料可引起小型猪脂质和糖代谢紊乱，并导致肝、冠状动脉和肾组织ABCA1表达上调；③氧化型低密度脂蛋白可使巨噬细胞ABCA1表达上调并使细胞内胆固醇流出增加；④载脂蛋白A-I和巯基蛋白酶抑制剂可提高THP-1巨噬细胞源性泡沫细胞ABCA1蛋白质水平，增加细胞内胆固醇流出，降低细胞内胆固醇聚积；⑤油酸减少THP-1巨噬细胞源性泡沫细胞ABCA1蛋白质水平，降低细胞内胆固醇流出，增加细胞内胆固醇聚积；⑥LXRα抑制剂可使THP-1巨噬细胞源性泡沫细胞LXRαmRNA和ABCA1mRNA表达下调，并使泡沫细胞胆固醇流出减少；⑦IFN-γ抑制THP-1巨噬细胞源性泡沫细胞ABCA1表达及细胞内胆固醇流出，同时增加细胞内胆固醇聚积，其机制是IFN-γ通过JAK-STAT1信号转导途径下调LXRα水平，从而减少THP-1巨噬细胞源性泡沫细胞内ABCA1表达和胆固醇流出；⑧二十碳五烯酸（EPA）增加ABCA1蛋白质降解，EPA通过cAMP/PKA途径减少ABCA1丝氨酸磷酸化和ABCA1介导的胆固醇流出；⑨NO-1886升高As小型猪肝、腹壁下脂肪组织和主动脉ABCA1、LXRα的表达及肝脏SR-BⅠ的表达，多元线性回归分析说明血浆LPL水平、动脉组织ABCA1表达量与动脉脂纹病变面积呈独立负相关；⑩LXR激动剂T0901317减轻apoE基因敲除小鼠主动脉粥样硬化病变，增加apoE基因敲除小鼠主动脉、肝、小肠及大脑组织ABCA1基因和蛋白质表达。
（2） PCSK9在动脉粥样硬化中的作用与发病机制研究
当国外学者集中于研究PCSK9通过降脂间接影响动脉粥样硬化的机制时，实验室研究团队在国际上率先开展了PCSK9对动脉粥样硬化血管壁直接作用的研究，主要学术贡献如下：（1）国际上首次报道了oxLDL通过PCSK9参与巨噬细胞的凋亡和炎症因子表达的调节，并初步阐明了其机制；（2）国际上首次报道了oxLDL通过PCSK9参与内皮细胞凋亡的调节，并阐明了其机制。以上研究成果为揭示PCSK9在As发病中的作用及机制提供了新观点，并为确立PCSK9作为As治疗新靶点提供了更充分的科学依据，先后在《Mol Cell Biochem》、《Int J Mol Med》等国内外期刊上发表，并被国际SCI权威刊物《J Am Coll Cardiol》（IF：14.086）、《Cell Mol Life Sci 》（IF：5.615）、《Biochem Pharmacol》（IF：4.576）、《Atherosclerosis》（IF：3.706）等他引41次。
（3）血流动力学在动脉粥样硬化中的作用与发病机制研究
临床观察发现，动脉粥样硬化病变表现为As发生部位的局灶性，这一分布规律与血管系统局部血流剪切应力密切相关。我们的研究发现剪切应力调节血管内皮自噬：层流剪切应力上调血管内皮细胞自噬，而低剪切应力及振荡剪切应力抑制血管内皮细胞自噬，并且其主要作用机制为抑制自噬流中的自噬囊泡与溶酶体的融合过程。自噬干预如自噬激动剂雷帕霉素上调低剪切应力下血管内皮细胞eNOS的表达，而抑制ET-1的表达；而自噬抑制剂3-MA则进一步抑制低剪切应力环境下血管内皮细胞eNOS的表达，上调ET-1的表达；我们认为自噬是一种自适应及保护性的反应，低剪切应力抑制血管内皮细胞自噬，导致血管内皮细胞损伤，促As的发生、发展，调节或干预低剪切应力环境中血管内皮细胞的自噬可能为动脉粥样硬化病变的防治提供新的策略和靶点。
（4）高分子量FGF-2拮抗心肌缺血/再灌注损伤作用及机制研究
实验室团队发现FGF-2异构体中的高分子量FGF-2均可显著拮抗大鼠心肌缺血/再灌注损伤，减少心肌结构蛋白的破坏，改善受损的心功能，其作用机制与刺激PKCs以及Akt、p70s6K的活性密切相关。 该发现有助于全面了解FGF-2的心血管效应及其机制，进一步推动具有重要生理病理意义的多肽生长因子、细胞因子领域的研究。以上研究先后在《Can J Physiol》、《Atherosclerosis》以及《中华实验外科杂志》上发表。
（5）HDL、SR-BI和S1P在动脉粥样硬化中的作用及机制研究
近3年来，对高密度脂蛋白抗动脉粥样硬化作用机制进行了从动物到细胞分子的系列研究。重构脂蛋白磷脂组分所占比例的增加促进J774巨噬细胞胆固醇流出增加，而且相同比例磷脂成分构成的脂蛋白随着CE组分比例的增加，细胞胆固醇流出则逐渐减少；重构脂蛋白磷脂组分所占比例的增加，使J774巨噬细胞SR-BI表达水平呈浓度依赖性上调。SR-BI脂质转运功能受BLT4抑制后小鼠腹膜巨噬细胞胆固醇流出率下降，总胆固醇和胆固醇酯蓄积增多。ApoE-/-小鼠腹膜巨噬细胞SR-BI表达下调，总胆固醇和胆固醇酯含量增高，胆固醇酯所占比例上升，胆固醇流出率下降。SR-BI在J774细胞和3T3-L1细胞的过表达具有下调TNF-α的作用；这一作用可能与SR-BI结合HDL后激活磷脂酰肌醇3激酶（PI-3-k）和一氧化氮合酶（NOS）等信号转导分子有关。项目组成员主要从事HDL介导RCT作用及其影响因素的研究，以及PPARγ和ABCA1在HDL介导细胞胆固醇流出中的作用研究。
近3年来对SR-BI和S1P的研究取得研究成果主要为：HDL诱导内皮细胞COX-2的表达与PGI2的释放部分依赖HDL受体SR-BI。抑制内皮细胞PI3K或eNOS活性可下调HDL诱导的内皮细胞CREB磷酸化、COX-2表达及PGI¬2的生成。HDL诱导内皮细胞PGI2释放依赖SR-B1与其介导的胞内PI3K-Akt-eNOS信号途径的激活有关。在人脐静脉内皮细胞HDL上调COX-2，SphK2和P-CREB表达。S1P受体，PKC，P38MAPK，ERK1/2参与HDL诱导COX-2的表达。免疫共沉淀实验显示SphK2,HDAC与P-CREB存在相互作用，结合到COX-2启动子区，促进COX-2基因表达。ABCA1和SR-BI的抑制均能降低apoA-I诱导的ERK1/2磷酸化。apoA-I促进释放的S1P通过S1P受体1/3激活ERK1/2。ABCA1,SR-BI以及S1PR1/3抑制均能减少内皮细胞S1P释放，ABCA1抑制效果明显.ApoA-I介导的S1P释放经过正反馈调节。上述研究结果，已发表相关研究论文30余篇，其中被SCI收录6篇。
2.内源性气体信号分子H2S的心脑血管生物学效应及病理生理学意义
H2S是近年来被发现的继NO和CO之后第三个内源性气体信号分子。近年来实验室围绕H2S的心脑血管生物学效应及其病理生理学意义展开了系列研究，成为重点实验室一个新的重要研究方向。
（1）发现了H2S抗衰老的新的生物学效应
实验室团队首次证实H2S可以拮抗内皮细胞衰老，改善内皮细胞功能，并发现H2S这一作用是由Sirt1活性上调所介导，并在国际上首次提出H2S是衰老和动脉粥样硬化等衰老相关性疾病防治的一个极具前景的化学分子。 这一发现为研究H2S对心血管系统的保护作用提出了新的思路，并为减缓衰老提出一种新的干预策略，对各种老年性疾病的防治具有重要意义。以上研究成果先后在《Mol Cell Biol》（IF：5.372）、《Exp Ther Med》、《Mol Med Rep》等杂志上发表，并被《Mol Cell Biol》评为该杂志当月的“press release”， 全球知名的学术新闻网站《ScienceDaily》予以了专题报道，引起了国际同行的高度关注。
（2）开创了H2S对神经细胞退行性病变的调控作用新方向
创造性地提出增加脑内硫化氢含量可能是老年性痴呆等神经变性病重要的防治策略的科研思想，率先证实抑制内源性H2S的生成是MPP+、同型半胱氨酸神经毒性的重要机制，首次发现硫化氢可拮抗β-淀粉样多肽、MPP+、同型半胱氨酸的神经毒性，为老年性痴呆、帕金森病的防治开拓了新的思路、提供了新的靶点，这部分工作在Life Science，J Mol Neurosci，Neurosci Res，Neurotoxi Res等重要国际期刊发表SCI论文6篇。
3.糖尿病并发动脉粥样硬化发病机制与防治研究
（1）提出了H2S与胰岛素抵抗发生相关的新观点
首次从内分泌器官脂肪组织和新型气体分子H2S的角度研究H2S与胰岛素抵抗发生发展之间的关系，首次发现：1.脂肪组织有CSE和CBS mRNA及CSE蛋白的表达，且以附睾脂肪组织中表达最多；2.肾周脂肪组织、附睾旁脂肪组织以及肩胛骨脂肪组织可以生成内源性H2S；3.脂肪组织内源性H2S的产生可能与胰岛素抵抗具有密切的联系。从而为胰岛素抵抗、肥胖、糖尿病等代谢综合症的发病机制及H2S供体应用于临床治疗提供理论依据。相关研究成果发表在《Biochem Biophys Res Com》等刊物上。
（2）NEU-P11抗糖尿病作用及机制研究
首次研究了一种新合成的褪黑素激动剂-NEU-P11在糖尿病并发动脉粥样硬化模型中的作用，发现NEU-P11可能是防治糖尿病并发动脉粥样硬化的一种极具研发前景的先导化合物。相关研究成果发表在《J Lipid Res》、《Pharmacol Res》、《Cardiovasc Drugs Ther》、《J Endocrinol》等杂志上。
通过这些研究的进一步深入，有望在糖尿病并发动脉粥样硬化的发病机制，糖尿病并发动脉粥样硬化防治的药物开发靶点提供新的实验证据。
