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认知障碍与神经变性重点实验室
2014-10-26 20:14     (点击: )

【主要成员】

 

姓名

性别

职称

学位

专业特长

唐小卿

教授

博士

神经生理学

田绍文

教授

博士

神经生理学

胡弼

教授

硕士

神经生理学

顾洪丰

副教授

博士

神经生理学

周寿红

副教授

博士

神经生理学

凌宏艳

副教授

博士

神经生理学

尹蔚兰

高级实验师

硕士

神经生理学

欧阳新平

副教授

博士

神经生理学

 

主要研究方向

1. 认知障碍性疾病发生机制及防治
     
该研究方向主要利用现代生物物理学、神经电生理学、神经行为学、神经药理学及生理心理学手段,探讨学习记忆等认知过程的脑机制、认知障碍与精神疾病的关联性及其防治策略。目前主要集中于以下几方面的研究:
(1)
阐明在不可预期约束条件下,腹外侧前额叶皮质与杏仁核环路被募集参与恐惧消退调节的环路与分子机制;并进一步阐明恐惧消退缺陷是否为药物成瘾、老年痴呆与糖尿病患者伴焦虑性疾病的共同病理机制或之一。
(2)
探讨硫化氢、褪黑素衍生物和Apelin在学习记忆、负性情绪反应(抑郁与焦虑)、神经损伤保护中的作用及其机制,为相关疾病治疗提供可能的新靶点。
2.
神经变性病发病机制与防治
   
该研究方向的研究重点是探讨神经变性病的发病机制和寻找控制神经变性的关键信号途径及其药物干预方法。在构建阿尔茨海默病、巴金森氏病、糖尿病性神经病变等神经变性性疾病的细胞和动物模型的基础上,着重进行以下几个方面的研究:
(1)
从第三气体信号分子内源性硫化氢、内源性活性醛、抗衰老基因Klotho和脑源性神经营养因子及其信号通路等新视角探讨神经变性病的发病机制;
(2)
研究硫化氢、Apelin等内源性活性小分子对阿尔茨海默病、巴金森氏病以及糖尿病性神经变性等神经变性性疾病的防治作用及其作用机制;
(3)
探讨姜黄素、槟榔碱等中药活性成分对阿尔茨海默病、巴金森氏病以及糖尿病性神经变性等神经变性性疾病的防治作用及其作用机制。

 

特色与优势

    从不可预期性角度阐明恐惧消退的环路与分子机制,对于理解恐惧消退神经机制复杂性具有重要意义;从恐惧消退缺陷角度探讨多种脑疾病伴焦虑障碍的神经机制可为相关疾病的治疗提供新的视角;探讨硫化氢、褪黑素衍生物与Apelin在学习记忆与负性情绪反应中的作用,可为相关药物的潜在临床应用提供理论依据。从内源性硫化氢、内源性活性醛等新的视角阐述神经变性病的发生机制,从而为神经变性病的防治提供新策略;从脑内胰岛素受体及其信号转导通路这一新的角度认识AD发病机制, AD的基础研究提供了新的切入点, 也为药物干预提供了新靶点和新思路;从环境毒素(金属离子、外源性甲醛)-蛋白质异常(异常修饰、错误折叠、聚集)-细胞功能异常(氧化应激、内质网应激、慢性炎症反应)-神经变性死亡(自噬、凋亡) 构成的神经变性网络,阐明神经变性病机制以及硫化氢的防治机理。从microRNA视角阐明Aβ、MPP+神经毒性和硫化氢神经保护功能的分子机制。

 

近年主要建设成就

1. 认知障碍性疾病发生机制及防治研究方向
该方向已获得3项国家自然科学基金,1项湖南省自然科学基金重点项目,3项厅局级项目,发表科研论文30余篇,其中SCI收录20篇。及其国内外的影响与地位如下:
(1)
在经典的可预期恐惧条件化范式中,腹内侧前额叶皮质与杏仁核关键性参与了恐惧消退调节;在可预期条件化范式的基础上,我们建立了不可预期条件化范式并首次证明了在不可预期约束条件下,腹外侧前额叶皮质被选择性募集参与恐惧消退调节。
(2)
药物成瘾患者常伴随焦虑相关性疾病,其机制未明。我们系列实验结果表明,慢性成瘾药物经历可损伤线索性或场景性恐惧反应消退,提示恐惧消退缺陷可能是药物成瘾伴焦虑性疾病的神经机制。
(3)
通过探测性诱发电位方法,我们发现在睡眠不同阶段,不同大脑皮质部位或同一皮质的不同亚区电活动特征表现为差异性调制;睡眠与记忆间的相互关系一直是当前神经科学研究的一个热点,我们实验结果表明,睡眠剥夺可损伤被动回避记忆、恐惧消退与吗啡敏化联合记忆,但对恐惧记忆再巩固无影响。
(4)
褪黑素在调节睡眠与情绪反应过程中起着重要作用,本实验室采用强迫游泳模型、习得性无助模型、慢性温和应激模型、高架十字迷宫模型等,探讨了褪黑素衍生物在情绪反应与学习记忆中的作用,研究结果表明,褪黑素衍生物可发挥抗抑郁与抗焦虑作用,同时可增强海马依赖的学习记忆并改善海马内微注射β淀粉样多肽诱导的认知功能损伤。
(5)Apelin
及其受体在中枢神经系统广泛分布,包括参与情绪反应的脑结构,提示Apelin可能参与情绪反应调节;本实验室基于强迫游泳模型、习得性无助模型与慢性温和应激模型首次表明Apelin可发挥抗抑郁作用,其机制可能与增强海马神经发生相关。
2.
神经变性病发病机制与防治研究方向
   
该方向已获得5项国家自然科学基金,1项湖南省自然科学基金重点项目,1项教育部留学回国人员启动基金,1项中国博士后基金,1项湖南省科技计划项目的科研经费支持,发表科研论文30余篇,其中SCI收录28篇。该方向的主要研究成果及其国内外的影响与地位如下:
1)以抗氧化应激为策略的神经保护研究:利用电镜、细胞生物学与分子生物学等技术,形成了以抗神经细胞氧化应激损伤为特色的神经变性病的防治研究。①开创性地构建了BDNF基因修饰的大鼠淋巴细胞,发现它能高表达和分泌具有生物活性的BDNF蛋白,该蛋白能促进神经细胞增殖,并能对神经细胞的氧化应激损伤具有保护作用;这部分工作在中文核心期刊发表科研论文3篇;本研究为BDNF基因修饰淋巴细胞通过血液循环到达CNS损伤部位而实现损伤性脑疾病治疗基因的非损伤性脑内转移和维持CNS组织中有效BDNF浓度打下了基础。②首次证明姜黄素可通过抗氧化防治神经退行性病变,这方面的工作在《中国药理学通报》等中文权威期刊发表了2篇科研论文,在国际重要学术期刊《Apoptosis》发表1篇科研论文。③率先提出氧化应激预处理,即低程度的氧化应激损伤,能对后续的更严重的氧化应激损伤有保护作用,创造性地发现氧化应激预处理能使神经细胞产生适应性保护作用,这方面的工作,在《生理学报》、《中国药理学通报》等中文权威期刊发表3篇,在《Brain Research》、《Life Science》等重要的SCI收录国际期刊发表3篇。
2)第三种气体信号分子硫化氢对神经细胞退行性病变的调控作用:根据老年性痴呆患者脑内硫化氢(hydrogen sulphide, H2S)的含量比正常人要低这一重要依据,我们创造性地提出增加脑内硫化氢含量可能是老年性痴呆等神经变性病重要的防治策略的科研思想,我们在国际上首次发现:①H2S可通过抑制活性氧的生成,上调神经细胞线粒体膜电位而拮抗β-淀粉样多肽的神经毒性,第一次证实H2S具有防治老年性痴呆的作用;②H2S可通过调节Bcl-2、改善线粒体膜电位而减轻同型半胱氨酸(Homocysteine, Hcy)对神经细胞的细胞毒性、氧化应激和凋亡诱导作用;③H2SMPP+诱导神经细胞毒性和凋亡具有拮抗作用,其机理可能与其抑制氧化应激、上调Bcl-2表达、激活PI3K-Akt 信号通路、减轻 MPP+ ERK1/2 激活的抑制作用、改善线粒体膜电位有关。上述发现第一次表明H2S具有抗老年性痴呆、帕金森病的作用。在这方面,我们在Clin Exp Pharmacol PhysiolLife ScienceJ Mol NeurosciNeurosci Res等国际期刊发表科研论文4篇。④首次证实MPP+能抑制神经细胞胱硫醚-β-合成酶(cystathionine-β-synthase, CBS)表达和活性以及内源性H2S生成,抑制CBS的活性、减低内源性H2S的生成能恶化 MPP+对神经细胞的氧化应激和毒性,第一次研究表明抑制内源性H2S的生成是MPP+神经毒性的主要机制;⑤率先发现同型半胱氨酸(Hcy)能抑制神经细胞胱硫醚-β-合成酶(cystathionine-β-synthase, CBS)表达和活性以及内源性硫化氢生成,增强CBS的活性、促进内源性H2S的生成能对抗Hcy 的氧化应激和神经毒性,首次证实抑制内源性H2S的生成是Hcy神经毒性的重要机制。这部分相关工作发表在J Mol Neurosci, Neurotoxi Res等重要国际学术期刊。
3)内源性NOS抑制剂—ADMA对神经细胞退行性病变和氧化应激损伤的调控作用研究:非对称性二甲基精氨酸 (Asymmetric dimethylarginine, ADMA) 是一种内源性一氧化氮合酶 (Nitric oxide synthase, NOS) 抑制剂,尽管大量的动物模型及临床研究表明,ADMA是多种疾病的危险因子,但我们根据ADMA能特异性NOS,而开创性地探讨了ADMA对一氧化氮 (Nitric oxide, NO) 过度生成依赖性神经毒素的神经毒性作用的影响,首次发现:① ADMA可通过抑制NO生成而对抗谷氨酸的兴奋性毒性;②ADMA可通过抑制NO生成、减轻活性氧生成、改善细胞线粒体膜电位而对抗MPP+神经毒性;③ADMA可通过上调内源性硫化氢的生成而减轻活性氧生成、稳定线粒体功能。这些研究工作发表在Clin Exp Pharmacol PhysiolNeurochem Res等重要的国际核心期刊。

 

建设目标

(1)以认知障碍性疾病和神经变性病的发病机制与防治研究为重点,科学规划实验室的学术布局和研究内容,进一步完善认知障碍与神经变性病研究的核心技术体系,开展具有国际先进水平的原创性研究和关键技术攻关,发现一批重要的与认知障碍性疾病和神经变性病发病机制密切相关的靶点及其调控网络,发展基于分子机制的认知障碍性疾病和神经变性病预防、诊断和治疗的新方法、新药物或先导化合物。在认知神经科学和神经变性病领域取得一批标志性成果,提高认知神经科学和神经变性病的科技攻关能力和疾病的防治能力,为开发具有完全自主产权的创新性新药和生物医药的发展做出重要贡献。

(2) 进一步加强实验室学术队伍的建设。结合学术布局有针对性地引进或培养人才,加大培育本实验室知名学者的力度,形成具有国际水平的学术梯队。以学科带头人和学术骨干培养为重点,组建一支创新团队,培养一批在国内外有重要影响的科技领军人物,培养和造就一批高素质高层次的研究人才队伍。加强对外联系和国际学术交流,不断提高实验室研究人员的学术水平,扩大实验室在国内外影响力和知名度,促进实验室自身更快地发展。
(3)
进一步加强实验室仪器设备和研究平台建设,提高现有科研成果转化率;争取承担更多的国家自然科学基金,获得具有一定影响的省部级科技成果,创造独立承担国家重大项目(如973863和国家自然科学基金重点项目)的条件。
(4)
在组织管理方面,针对认知障碍与神经变性病研究的科学问题遴选若干有较好前期基础或有重大突破潜力的科研选题,组织跨学科、跨部门的大科学协作,集中人力和财力,分步实施,保证重点,将实验室建设成为省内知名、国内外有一定影响的认知神经科学和神经变性病开放性研究基地与平台。

 

 

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